Tumore del colon-retto: ricercatori italiani coordinati dal nocerino Alfonso Bellacosa scoprono che la metilazione del Dna rende le cellule tumorali più vulnerabili all’ immunoterapia
L’immunoterapia — che utilizza il sistema immunitario del corpo per attaccare le cellule tumorali — è diventata un potente strumento per combattere il cancro. Ma, per ragioni poco chiare, i tumori sfuggono alle cellule immunitarie, e risultano spesso resistenti a queste terapie. Un nuovo studio condotto da ricercatori italiani del Fox Chase Cancer Center di Philadelphia, Stati Uniti mostra come un processo chiamato metilazione del DNA possa regolare la risposta immunitaria nel cancro del colon-retto. La metilazione e la demetilazione del DNA sono due processi molecolari, il cui corretto funzionamento regola l’accensione e lo spegnimento dei geni: la metilazione li spegne, mentre la demetilazione li riattiva. “Bloccando il processo di demetilazione, possiamo rendere le cellule tumorali molto sensibili alla loro eliminazione da parte delle cellule immunitarie natural killer“, ha affermato il coordinatore dello studio Alfonso Bellacosa (foto), professore originario di Nocera Inferiore nel programma di ricerca Nuclear Dynamics & Cancer e membro del Cancer Epigenetics Institute presso il Fox Chase Cancer Center. Nel cancro del colon-retto, uno dei tumori con più alta incidenza nel mondo e che in Italia conta più di 40.000 nuovi casi all’anno, era già nota l’importanza della metilazione del DNA, ma non era noto quale fosse il suo ruolo a livello molecolare. I ricercatori del Fox Chase Cancer Center hanno quindi condotto uno studio volto a comprendere meglio tale meccanismo, al fine di migliorare la diagnosi e la terapia di questo tumore. I ricercatori, studiando i tumori del colon di topi a cui mancavano gli enzimi coinvolti nella demetilazione, hanno scoperto che questi tumori avevano livelli più elevati di metilazione in tutto il genoma – ma soprattutto nelle regioni chiamate “isole CpG” – di un gruppo di geni che regolano la risposta immunitaria. Inoltre, questi tumori (definiti CIMP, a causa della metilazione delle isole CpG) presentavano un aumento dell’infiammazione e della risposta all’interferone, processi che svolgono un ruolo chiave nella capacità del sistema immunitario di identificare e attaccare le cellule “malate”. “Quando ciò accade, i tumori sono più visibili e meglio rilevati dal sistema immunitario”, ha affermato il Prof. Bellacosa. “Quindi le cellule immunitarie sono in grado di infiltrarsi più facilmente nei tumori”. I ricercatori hanno quindi esaminato tumori del colon CIMP di pazienti, simili geneticamente ai tumori del topo. “Il nostro studio nell’uomo, ha confermato quanto osservato nel topo. I tumori CIMP di pazienti non solo avevano livelli più bassi di un enzima che demetila il DNA, ma avevano anche livelli più alti di un enzima che promuove la metilazione. La scoperta chiave, sia nel topo che nei modelli umani, è che alti livelli di metilazione del DNA sono correlati con alti livelli di infiammazione e risposta all’interferone”, ha affermato il Prof. Bellacosa. “Questo avviene indipendentemente dai processi che attualmente associamo alla risposta infiammatoria nel cancro del colon e rappresenta una scoperta completamente nuova e del tutto inaspettata”. La Dottoressa Rossella Tricarico, prima autrice dello studio e ricercatrice in genetica del cancro presso il Dipartimento di Biologia e Biotecnologie dell’Università di Pavia (già research associate nel laboratorio del Prof. Bellacosa), ha commentato: “La nostra scoperta è particolarmente rilevante, se si pensa che oltre il 90% dei tumori del colon-retto in stadio avanzato sono resistenti all’immunoterapia, e quindi solo pochi pazienti ne possono beneficiare.” Nella fase finale di questo studio, i ricercatori hanno esposto le cellule tumorali del colon a cellule immunitarie natural killer e hanno scoperto che bloccando i geni che attivano la demetilazione, le cellule tumorali diventano più vulnerabili, e possono essere più facilmente eliminate dalle cellule immunitarie. “Questa scoperta”, ha aggiunto il Prof. Bellacosa, “getta le basi per lo sviluppo di un nuovo approccio terapeutico per rendere le cellule tumorali più sensibili all’immunoterapia”. “Aumentare l’efficacia dell‘immunoterapia in pazienti che al momento non ne beneficiano potrebbe portare a un aumento delle loro aspettative di vita” ha aggiunto la Dottoressa Tricarico.
A tal proposito i ricercatori stanno cercando attivamente nuove molecole che possano inibire questo processo e quindi costituire il primo passo verso la creazione di nuovi farmaci in grado di aumentare la risposta all’immunoterapia.
La scoperta dei ricercatori del Fox Chase Cancer Center, ha importanti implicazioni non soltanto per la cura del cancro del colon-retto, ma anche di altri tumori, tra cui due fra i più comuni e con più alto tasso di mortalità nell’uomo: il melanoma e il cancro ai polmoni. Lo studio, “TET1 and TDG suppress inflammatory response in intestinal tumorigenesis: implications for colorectal tumors with the CpG Island Methylator Phenotype”, è stato pubblicato sulla prestigiosa rivista Gastroenterology.
Il Fox Chase Cancer Center, noto semplicemente come Fox Chase, è uno dei più importanti e prestigiosi centri oncologici degli Stati Uniti, noto per i numerosi riconoscimenti scientifici, inclusi due premi Nobel ricevuti dai suoi ricercatori. Il Fox Chase, fondato nel 1904 a Philadelphia, è stato uno dei primi ospedali oncologici degli Stati Uniti e attualmente comprende l’Institute for Cancer Research e l’American Oncologic Hospital e fa parte del Temple University Health System. Inoltre, oltre a essere uno 10 membri dell’Alliance of Dedicated Cancer Centers, è stato uno dei primi centri oncologici designato come “National Cancer Institute Comprehensive Cancer Center”.
